Development of knowledge-based tools for computer-aided drug design
Alessandro Cuozzo Vila · IRIS · 2025
La conception de médicaments assistée par ordinateur (computer-aided drug design, CADD) joue un rôle majeur dans la recherche pharmaceutique moderne et aide les chercheurs à proposer de nouveaux traitements efficaces aux patients. Le remplacement bioisostérique constitue un pilier de la conception rationnelle des molécules thérapeutiques, car il permet d'identifier de nouvelles familles chimiques bioactives et d'optimiser des séries moléculaires pour en faire des médicaments candidats. Cependant, le choix du fragment moléculaire approprié à remplacer – et celui de la structure chimique alternative la plus adaptée – repose traditionnellement uniquement sur l'intuition des experts en chimie médicinale. Aujourd'hui, ce processus s'appuie de plus en plus sur des données structurées et des ressources fondées sur les connaissances. Le premier sujet de la présente thèse consiste en le développement d’une révision majeure de la base de données SwissBioisostere, qui contient plus de 25 millions de remplacements moléculaires uniques identifiés à l'aide d'un algorithme de paires moléculaires appariées (Matched Molecular Pair, MMP). Chaque remplacement contenu dans la base de données contient des informations issues de la littérature scientifique et de ressources connexes relative à la bioactivité, aux propriétés physicochimiques ainsi qu’aux contextes chimique et biologique. La base de données, ainsi que ses outils d'analyse et de visualisation avancés, sont librement accessibles au travers d’une nouvelle interface Web entièrement codée dans le cadre de ce travail de thèse. Le site Web www.swissbioisostere.ch permet aux chercheurs de prendre des décisions basées sur des données fiables afin d’assister de manière efficace la conception rationnelle de médicaments. Également, la prédiction des cibles cellulaires des petites molécules thérapeutiques est devenue de plus en plus importante en CADD, particulièrement en oncologie. Elle a un impact direct sur l'efficacité, la sécurité et le succès du développement thérapeutique d’un médicament. De fait, les petites molécules bioactives interagissent avec plusieurs protéines ou voies de signalisations, et leurs effets peuvent varier considérablement d'une lignée cellulaire à l'autre en raison de différences génétiques, épigénétiques et environnementales. C’est dans ce contexte que CytoxPred, une méthode couplant le criblage inverse (reverse screening, RS) avec un modèle d’apprentissage automatique (Machine Learning, ML) capable de prédire de manière efficace et avec exactitude les lignées cellulaires tumorales ciblées par des composés cytotoxiques, a été développée. Le modèle ML de CytoxPred affiche un taux de réussite de 70% pour trouver une cible correcte parmi les 15 lignées cellulaires sensibles les plus probables prédites, sur 1018 lignées cellulaires pouvant être criblées. Cet outil prédictif est accessible gratuitement à l'adresse www.swisscellprediction.ch, un site Web nouvellement codé dans le cadre du projet SwissDrugDesign visant à aider les chercheurs et les étudiants dans le domaine de la CADD et du processus de découverte de médicaments.