Méthodologies statistiques pour l’analyse des déterminants génétiques de la maladie thromboembolique veineuse et de sa récidive
Gaëlle Munsch · 2023
Dans le cadre des analyses pangénomiques, plusieurs millions de tests statistiques sont réalisés pour identifier des polymorphismes génétiques associés à un phénotype d’intérêt. Des logiciels bio-informatiques dédiés à l’analyse de ces données ont été développés permettant d’optimiser l’implémentation de modèles de régression linéaires ou logistiques. Cependant, ces logiciels ne permettent pas d’utiliser d’autres types de modélisation qui peuvent être nécessaires, notamment lorsque le phénotype d’intérêt ne présente pas une distribution gaussienne ou lorsque des évènements récurrents doivent être étudiés. Dans la première partie de cette thèse, j’ai proposé une stratégie de modélisation reposant sur un modèle de Cox pondéré permettant d’étudier des facteurs génétiques de récidive de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) dans l’étude MARTHA, en intégrant à la fois des récidives pré- et post-inclusion. La MTEV est une pathologie fréquente dont la prévalence dans les pays développés augmente avec le vieillissement de la population et qui représente la troisième cause de décès parmi les pathologies cardiovasculaires, après les accidents vasculaires cérébraux et l’infarctus du myocarde. La récidive de MTEV est elle aussi fréquente puisque près de 30 % des patients présentent une récidive dans les 10 ans suivant leur premier évènement. L’identification des facteurs prédictifs de la récidive de MTEV pourrait permettre, à terme, d’établir un score afin de pouvoir discriminer les patients selon leur risque de récidive et ainsi adapter la durée de leur traitement anticoagulant. Ce travail a permis de clarifier les associations entre certaines variables cliniques et génétiques avec le risque de récidive de MTEV et de souligner des différences existant entre la MTEV et sa récidive. De plus, la modélisation proposée pourra être utilisée pour réaliser l’analyse pangénomique des déterminants génétiques de la récidive de MTEV dans l’étude MARTHA. Dans la seconde partie de cette thèse, j’ai comparé les propriétés de différents modèles adaptés aux distributions semicontinues (caractérisées par un excès de valeurs en zéro suivi d’une distribution continue avec asymétrie à droite) et je les ai utilisés pour conduire des analyses pangénomiques des taux plasmatiques de Neutrophil Extracellular Traps (NETs), un biomarqueur émergeant dans les pathologies cardiovasculaires et impliqué dans l’immunothrombose. Cette thèse souligne l’importance de choisir une modélisation adaptée à la variable d’intérêt permettant d'étudier toute l'information disponible et ce malgré la complexité de mise en œuvre et les importants temps de calcul dus au manque de logiciels d’analyses bio-informatiques.