Development and validation of pharmacoinformatic similarity-based tools for safety assessment of chemicals
Pinto Gil, Kevin Kevin · TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) · 2020
A pesar de las inmensas cantidades de dinero invertidos durante las ultimas decadas, el proceso de diseno de farmacos continua siendo un proceso ineficiente. Es importante mencionar que el proceso de desarrollo de farmacos no garantiza el 100 % de la obtencion de candidatos libres de problemas de seguridad. Este proceso se puede detener en cualquier fase por varias razones, lo que lleva a grandes perdidas de dinero dependiendo de la fase de desarrollo. Cualquier interaccion de la droga con un objetivo puede conducir a efectos adversos graves, y uno debe tener en cuenta el balance del riesgo de las interacciones y el beneficio clinico, mas conocida como ventana terapeutica. La lesion hepatica inducida por farmacos (DILI) es de vital importancia en la aprobacion de un nuevo candidato a farmaco. A pesar del considerable tiempo y dinero invertido en in vitro, animales e in silico para predecir la hepatotoxicidad en el desarrollo temprano de farmacos, DILI sigue siendo una de las principales causas en la baja de nuevos candidatos a farmacos. Aunque los in-silico han demostrado ser utiles en la evaluacion de DILI, tienen que enfrentar tres desafios importantes: i) diferentes criterios en el etiquetado de DILI, ii) el espacio quimico cubierto y iii) la variedad de mecanismos que causan DILI. En este trabajo utilizamos los efectos adversos hepaticos conocidos de los medicamentos comercializados para crear QSAR. Estos se usaron para predecir los efectos adversos de los medicamentos con anotaciones DILI conocidas de diferentes estudios. Estas predicciones se usaron para entrenar a modelos expertos capaces de capturar la opinion del toxicologo en la evaluacion de DILI, validandose aun mas mostrando un mejor poder predictivo de DILI informado hasta la fecha. Esta tesis describe nuevos metodos de prediccion in silico, utilizando nuevas metricas de semejanza y herramientas de prediccion adaptadas a la Evaluacion de Seguridad Quimica de medicamentos. Su uso se caracteriza por su aplicacion en toxicidad hepatica. El enfoque propuesto implica cinco pasos: (1) Recopilacion de datos, (2) identificacion de metricas de mejor semejanza, (3) validacion de la semejanza usando Read across, (4) modelado QSAR e (5) implementacion.