Exploring the antimalarial mechanism of action: Adsorption of diverse inhibitors to crystalline malaria pigment (haemozoin).
Ronel Müller · SUNScholar (Stellenbosch University) · 2017
Die kristallisering van vrye heem (ysterprotoporfirien IX) na hemozoin binne in die parasitiese voedsel vakuool, is 'n belangrikke ontgiftigings proses in die lewenssiklus van die malaria parasiet.Kinolien anti-malaria geneesmiddelle verrig hul meganisme van aksie deur op die vinnigste groeiende kristalvlak van hemozoin te adsorbeer, wat dan lei tot die inhibisie van verdere kristal groei.Daarom, was 'n in-diepte studie van die adsorpsie van kinolien en strukturele verwante nie-kinolien verbindings op β-hematien (sintetiese hemozoin) uitegevoer, om dus hierdie hipotese te ondersoek.Adsorpsie van klinies-relevante kinolien geneesmiddele op beide die vinnigste en die tweede vinnigste groei vlakke van β-hematien was geëvalueer deur gebruik te maak van molekulêre meganiese simulasies.Die adsorpsie geometrieë wat verkry was, is oorenstemmend met dié wat voorheen in die literatuur gepubliseer is.Met die toepassing van 'n meervoudige korrelasie wat beide die persentasie spesiasie by 'n pH van 4.8 (pH in die voedsel vakuool) sowel as die adsorpsie op beide die twee vinigste groeiende kristalvlakke in ag neem, was 'n beduidende liniêre verband tussen die berekende adsorpsie energieë (E ads (kcal.mol-1 )) en die bepaalde β-hematien groei inhibisie aktiwiteite (Lipied BHIC 50 ) gevind, met 'n R 2 waarde van 0.78 en 'n P waarde van 0.004.Hierdie observasie ondersteun dus die bogenoemde hipotese.Die studie was verder uitgebrei om die adsorpsie van 'n stel nie-kinolien verbindings op die twee vinnigste groeiende kristalvlakke te ondersoek.'n Nuwe adsorpsie geometrie was waargeneem, waar die verbindings oor twee aanligende seleenhede adsorbeer, en waar die vorming van π-π interaksies na die twee aanliggende porfirien strukture bevorder word.Dit is die eerste keer dat hierdie adsorpsie geometrie waargeneem was.Daarom, gevolg deur die Stellenbosch University https://scholar.sun.ac.za v sintese van 'n klein stel kinolien verbindings, was dit gedemonstreer dat verbeterde adsorpsie en dus ook 'n verbeterde β-hematien inhibisie aktiwiteit afhanklik is van die vorming van 'n vermeerderde aantal intermolekulêre interaksies tussen die verbinding en die kristaloppervlakte.As 'n finale bydrae, deur al die verbindings wat ondersoek was saam te evalueer (25 in totaal) en gevolglik 'n meer voledige data stel te ondersoek, was 'n eksponensiële verhouding verkry wanneer die berekende adsorpsie energieë (E ads (kcal.mol-1 )) en die bepaalde βhematien groei inhibisie aktiwiteite (NP40 BHIC 50 ) vergelyk was deur die meervoudige korrelasie toe te pas, en sodoende ook die persentasie spesiasie by 'n pH van 4.8 en die adsorpsie op beide die vinnigste groeiende kristalvlakke in ag te neem.'n R 2 waarde van 0.73 met 'n P waarde van <0.0001 was verkry.Hierdie resultate voeg meriete tot die argument dat anti-malaria geneesmiddelle adsorbeer op β-hematien wat lei tot die inhibisie van verdere kristal groei.Ook, deur die belangrikke intermolekulêre interaksies wat noodsaak is vir 'n verbeterde adsorpsie te identifiseer, kan hierdie inliging toegepas word in verdere geneesmiddel ontwikkeling, waar nuwe anti-malaria geneesmiddelle met verbeterde aktiwiteit rasioneel ontwerp kan word.