The LDAEP as a potential biomarker for central serotonergic activity: challenges to overcome
Christine Wyss · Zurich Open Repository and Archive (University of Zurich) · 2015
Biological indicators for neurotransmitter activity are of great interest for a better understanding of the pathophysiology of psychiatric disorders. The monoaminergic neurotransmitter serotonin, in particular, plays an important role in the aetiology of many mental disorders. Serotonin has homeostatic effects on brain functioning by regulating the general excitability of neurons, and thus plays a role in modulating perception and behaviour. The loudness dependence of auditory evoked potentials (LDAEP) is a measure of the excitability of neurons in the auditory cortex during the processing of tones of different intensities. Due to a strong serotonergic innervation of the primary auditory cortex it is assumed that serotonin has modulatory effects on these brain areas. A strong LDAEP is thought to reflect a weak serotonergic activity and vice versa. The LDAEP has been successfully applied in several fields of research. One of its most promising applications is the prediction of treatment responses. However, the LDAEPs validity has been challenged. Particularly, research on some clinical diagnoses is constrained by an inherent heterogeneous symptom constellation within clinical diagnoses based on ICD-10 or DSM-V. It is therefore necessary to assess the symptoms with dimensional measures in order to give evidence to the underlying biological abnormalities. On the other hand, no standardized protocols exist for the application and analysis of the LDAEP. Basically, in order to measure the electrophysiological response of the auditory cortex, dipole source analysis, distributed imaging methods (LORETA) and single electrode estimation have been applied. However, results obtained with different approaches show major inconsistencies. The aim of the present thesis was to progress in the search of biomarkers suitable for a daily clinical use. So far, findings in schizophrenia research using LDAEP are inconsistent and lack comparability due to the above-mentioned methodological issues. Study I conducted within this thesis investigated patients with schizophrenia by means of LDAEP taking dimensional measures of the symptoms into account. Patients showed higher LDAEP values compared to healthy controls, indicating a lower serotonergic activity. Moreover, predominant negative symptoms were associated with the LDAEP. These findings are in line with other studies, which showed a dysfunctional serotonergic neurotransmission in the genesis of negative symptoms. Study II examined the underlying neural generators during loudness processing using magnetoencephalography (MEG). Magnetic field tomography analysis revealed additional activation of brain regions outside of the auditory cortex. Time course analysis further specified that tones with high intensities were processed within hundreds of milliseconds from the primary auditory cortex as well as the primary somatosensory cortex via the posterior cingulate cortex into the premotor cortex. These findings have strong implications on the comparability of the different analysis approaches. In summary, in search of clinical biomarkers it is important to shed light on possible influences of methodological factors in order to improve their reliability and validity. Their application in daily clinical practice would lead to more precise diagnoses and improve treatment strategies by enabling a better prediction of therapeutic outcome. In der psychiatrischen Forschung sind biologische Indikatoren für die Neurotransmitter-Aktivität im Gehirn von grossem Interesse. Insbesondere Serotonin, ein monoaminer Neurotransmitter, spielt in der Ätiologie vieler psychischer Erkrankungen eine wichtige Rolle. Serotonin wird eine regulierende Funktion im Gehirn zugeschrieben, indem es das Erregungsniveau von Nervenzellen mit der Wahrnehmung und dem Verhalten des Organismus abstimmt. Die Lautstärkeabhängigkeit Akustisch Evozierter Potentiale (LAAEP) ist ein Mass für die Reagibilität der Neurone im auditorischen Kortex bei der Verarbeitung unterschiedlich lauter Töne. Angesichts einer starken serotonergen Innervation des primären auditorischen Kortex wird vermutet, dass Serotonin einen modulierenden Einfluss auf die Aktivität dieses Kortexareals hat. Es wird angenommen, dass eine starke LAAEP eine schwache serotonerge Aktivität wiederspiegelt und vice versa. Trotz eines beachtlichen Erfolges der LAAEP in verschiedenen Bereichen der neurowissenschaftli- chen Forschung in der Psychiatrie, ist dieser Indikator noch nicht genügend validiert, um im klinischen Alltag verwendet werden zu können. Ausserdem sind derartige Biomarker bei Untersuchungen an psychiatrischen Stichproben mit heterogenen Symptomkonstellationen nicht uneingeschränkt anwendbar. Symptome, die unter derselben klinischen Diagnose subsumiert sind, unterliegen möglicherweise unterschiedlichen biologischen Ursachen. Im Kontext solcher Forschung ist es daher erforderlich, dimensionale Beschreibungen der Symptome zu berücksichtigen und mit der LAAEP zu assoziieren. Zum anderen existieren bis anhin keine standardisierten Protokolle für die Applikati- on und Auswertung der LAAEP. Um Potentialveränderungen im auditorischen Kortex zu erfassen, wurden einerseits Dipolquellenmodelle sowie verteilte Quellenmodelle (LORETA) und andererseits Ableitungen an einzelnen Elektroden vorgenommen. Untersuchungen zeigen, dass die Ergebnisse zwischen diesen Auswertungsansätzen inkohärent sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, diesen Limitationen Rechnung zu tragen um die Etablierung der LAAEP voranzubringen. Erkenntnisse zur LAAEP bei schizophrenen Patienten sind uneinheitlich und aus methodischen Gründen schwer miteinander zu vergleichen. In der Studie I wurden Patienten mit Schizophrenie mittels LAAEP und unter Berücksichtigung des Schweregrads unterschiedlicher Symptomcluster, namentlich Negativ- und Positivsymptome, untersucht. Patienten zeigten eine signifikant höhere LAAEP im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe, beziehungsweise eine erniedrigte serotonerge Aktivität. Darüberhinaus war die Ausprägung der Negativsymptomatik stark mit der LAAEP assoziiert. Dies ist in Übereinstimmung mit früherer Literatur, die eine Dysfunktion des serotonergen Systems in der Genese von Negativsymptomen hypothetisierte. In der Studie II wurden die der LAAEP zugrundeliegenden Generatoren im Gehirn näher untersucht. Mithilfe von Magnetoencephalographie (MEG) und eines verteilten Imaging Verfahrens wurde ermittelt, dass nebst dem auditorischen Kortex auch andere Hirnregionen involviert sind. Eine Analyse der Zeitverläufe ergab eine sequenzielle Verarbeitung von den sensorischen Arealen über den posterioren cingulären Cortex zum Prämotor-Cortex im Millisekundenbereich. Diese zusätzlichen Aktivierungen dürften eine Auswirkung auf die Vergleichbarkeit der unterschiedlichen Auswertungsmethoden haben. Zusammenfassend ist es von grosser Bedeutung, den Einfluss möglicher methodologischer Faktoren auf die LAAEP zu untersuchen um die Reliabilität und Validität dieses klinischen Biomarkers zu verbessern. Der Einsatz im klinischen Alltag würde eine präzisere Diagnostik und eine bessere Therapieprädiktion begünstigen und so die Behandlung von Patienten massgeblich verbessern. iv