Chemoisosterism and its impact on drug polypharmacology
Jalencas i Giménez, Xavier · TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) · 2013
El diseno de nuevos farmacos es un proceso largo y costoso cuyo rendimiento y productividad ha experimentado un constante decrecimiento a lo largo de los ultimos anos a pesar de avances tecnologicos importantes como la quimica combinacional y el cribado de alto rendimiento. Algunas de las posibles razones para este descenso son la creciente complejidad de las enfermedades a tratar y la capacidad de las moleculas para unirse a diferentes proteinas, un fenomeno conocido como polifarmacologia. Durante los ultimos anos, metodos computacionales basados en la similitud quimica entre moleculas se han usado con exito para predecir nuevas dianas para farmacos ya conocidos, pero la deteccion de polifarmacologia distante entre proteinas no relacionadas sigue siendo un reto. Una posibilidad para superar esta limitacion es la explotacion de toda la informacion estructural disponible, siendo esta la principal motivacion de esta tesis. La existencia de estructuras de complejos entre proteinas y ligandos permite explorar en detalle su interaccion, de este modo, en quimica medica, dos fragmentos moleculares son considerados bioisostericos si se unen al mismo entorno de proteina. Cambiando la perspectiva sobre el mismo evento, dos entornos de proteina pueden ser considerados quimioisostericos si interaccionan con el mismo fragmento molecular, un nuevo concepto en quimica farmaceutica introducido en esta Tesi. Los principales objetivos alcanzados por esta Tesis incluyen el diseno de una nueva metodologia para describir, almacenar y comparar sitios de union de proteina a ligando a partir de la propiedades fisicoquimicas de su superficie molecular; la aplicacion de esta metodologia en diseno de farmacos basado en fragmentos y la exploracion de la relaciones existentes entre quimioisosterismo y polifarmacologia. Las estructuras actualmente disponibles de complejos de proteina y ligando constituyen una fuente de entornos de proteina quimioisostericos potencialmente utiles para la construccion de librerias de fragmentos moleculares dirigidas a una proteina diana en particular. Partiendo de la premisa de que entornos de proteina similares muy probablemente interactuaran con fragmentos moleculares similares, esta Tesis presenta un nuevo metodo para identificar entornos de proteina similares, utilizado para predecir nuevas relaciones quimioisostericas. Se aportan tambien algunos ejemplos de potenciales aplicaciones del quimioisosterismo en el descubrimiento de nuevos farmacos. En particular, se ha creado una libreria de fragmentos quimicos especificos para el receptor nuclear PPAR-gamma a partir unicamente de la similitudes entre su sitio de union a ligandos con entornos de proteinas no relacionadas. Un analisis de las implicaciones que tiene el quimioisosterismo en la polifarmacologia nos lleva a la hipotesis de que los niveles de polifarmacologia observados en la mayoria de farmacos no son mas que una firma de la explotacion del quimioisosterismo a lo largo de la evolucion. 1) Scannell, J. W.; Blanckley, A.; Boldon, H.; Warrington, B. Diagnosing the Decline in Pharmaceutical R&D Efficiency. Nat. Rev. Drug Discov. 2012, 11, 191?200. 2) Bottegoni, G.; Favia, A. D.; Recanatini, M.; Cavalli, A. The Role of Fragment-based and Computational Methods in Polypharmacology. Drug Discov. Today 2012, 17, 23?34. 3) Kellenberger, E.; Schalon, C.; Rognan, D. How to Measure the Similarity Between Protein Ligand-Binding Sites? Curr. Comput. - Aided Drug Des. 2008, 4, 209?220. 4) Jalencas, X.; Mestres, J. Chemoisosterism in the Proteome. J. Chem. Inf. Model. 2013, 53, 279?292. 5) Jalencas, X.; Mestres, J. On the Origins of Drug Polypharmacology. Med. Chem. Comm. 2013, 4, 80?87.