Pharmacological Characterization of KR-31125, a Novel Nonpeptide AT1 Receptor Antagonist
Sunghou Lee · Journal of Life Science · 2010
KR-31125는 피리딜 이미다졸 시리즈 화합물로서 비펩타이드 안지오텐신 수용체 길항제로 새롭게 개발되었다. 동위원소 리간드를 사용한 재조합 수용체 결합실험과 기능성 토끼혈관실험 결과 기존 의약인 로자탄과 동등수준의 수용체 길항효과를 나타내었다. 이러한 KR-31125의 특징들은 제 1형 안지오텐신 수용체에 특이적으로 나타났으며( $IC_{50}$ : $19.72{\pm}2.65\;nM$ ), 표준물질에 대한 대조실험 결과 제 2형 안지오텐신 수용체에 대한 결합친화력은 발견되지 않았다. 기능성 혈관실험에서 KR-31125가 안지오텐신에 의한 혈관수축 효과를 경쟁적으로 저하시켰지만 표준물질인 로자탄과는 달리 농도가 증가함에 따라 30-80% 정도의 최대 수축효과 감소가 관찰되어 로자탄과는 다른 분자작용 기전을 가진다고 판단된다. 제 1형 안지오텐신 수용체에 선택적으로 작용하는 것으로 나타난 KR-31125는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템에 대한 연구 및 진단에 폭 넓게 활용될 수 있는 표지자 화합물로 가능성을 넓혀 줄 수 있을 것이라고 판단된다. KR-31125 (2-butyl-5-dimethoxymethyl-6-phenyl-7-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine) is a potent inhibitor of angiotensin II type 1 ( $AT_1$ ) receptors in human recombinant $AT_1$ receptors and rabbit aorta. These in vitro studies revealed that KR-31125 inhibited specific [ $^{125}I$ ] [ $Sar^1$ , $Ile^8$ ]-angiotensin II binding to human recombinant $AT_1$ receptors in a concentration dependent manner with an $IC_{50}$ value of $19.72{\pm}2.65$ nM. However, no interaction with $AT_2$ receptors was detected as displayed by the competition binding of [ $^{125}I$ ] CGP 42112A to human recombinant $AT_2$ receptor. The binding action was also confirmed as a competitive mode that was identical to the previously studied compound, losartan. In addition, KR-31125 caused a nonparallel shift to the right in the concentration response curves to angiotensin II with a 30-80% decrease in the maximum contractile responses ( $pK_B$ : 7.63). Compared to the previous studies with losartan that showed a parallel right shift in the maximum contractile responses to AII ( $pA_2$ : 7.59), KR-31125 presented a different mode of action with a similar potency to losartan. These results demonstrate that KR-31125 is a highly potent and $AT_1$ selective angiotensin II receptor antagonist that can be applied to the fields of new diagnostic and research tools with upcoming in vivo study results.