In silico prediction of drug resistance: from cancer targeted therapy to cancer targeted prevention
Valentina Dal Col · OpenstarTs (Univeristy of Trieste https://www.units.it/) · 2014
One great innovation brought about the knowledge of the genetic processes leading to neoplastic transformation is the possibility to identify cancer-promoting molecular lesions that can be selectively targeted with rationally designed therapeutic agents.Targeted therapy represents a revolutionary road to overcome the aspecificity of oncogenic treatment and to strike the biomolecular cause of neoplastic pathological processes.Advances in computing are vital to cancer research.They are opening up opportunities to discover new drugs from the molecular basis of disease; this is proving to be a cost-effective method of identifying compounds that block the action of many proteins suggested by biology as important factors in different kind of cancer.In this work we will use a wide set of molecular simulation techniques to study different problem facing during the application of chemotherapy.The understanding of new details on mechanisms leading to cancer allowed the identification of new and more precise target protein to tackle the process without collateral damage to the neighboring healthy cells.In particular, here are reported some details about three different new targets: the ς 1 receptors, -catenin and dendrimer development for gene silencing therapy.However, despite the clinical success of targeted therapies, most patients that respond eventually relapse as a result of acquired resistance; the development of resistance can occur after a variable period of chronic treatment probably involving mutation that leads to a conformational rearrangement of the protein involved.In silico molecular modeling can be used to predict the occurrence of all activating but drugresistant secondary mutations and to develop a multi-drug targeted prevention strategy.In this context, it will be discussed in particular mutations involved in c-Kit and Smoothened receptor, pre and after treatment.The extensive series of examples illustrated and discussed here emphasized the role and potentiality of molecular modeling in the development of cancer targeted therapy.In silico evaluation can take into account the molecular specificity of the problem and dramatically reduced the time and cost required to formulate new compounds and therapeutic intervention. Abstract (Italiano)Le recenti scoperte sulla natura dei processi genetici, implicati nelle trasformazioni neoplastiche, ci hanno permesso di identificare le principali lesioni cellulari che portano alla formazione del tumore, individuando in questo modo target selettivi sulla base dei quali progettare nuovi agenti terapeutici efficaci.La terapia bersaglio ha rappresentato una rivoluzione permettendo di superare l'aspecificità del trattamento antitumorale e colpendo, nello specifico, la causa biomolecolare del processo patologico neoplastico.I recenti sviluppi della modellistica molecolare si sono resi indispensabili per la ricerca oncologica.Questi, infatti, aprono delle opportunità per la scoperta di nuovi farmaci attraverso la comprensione delle basi molecolari delle malattie; si tratta di un metodo conveniente per identificare dei composti che siano in grado di bloccare l'azione di molte proteine, suggerite come fattori fondamentali in diversi tipi di neoplasie.In questo lavoro di tesi verrà adoperata un'ampia gamma di tecniche di simulazione molecolare al fine di studiare differenti problemi che possono comparire durante il trattamento chemioterapico.La scoperta di nuovi dettagli nei meccanismi che conducono alla carcinogenesi ha permesso di identificare proteine target innovative e più precise per affrontare la terapia senza effetti collaterali per le cellule sane.In particolare, saranno riportati in dettaglio gli studi che coinvolgono tre nuovi differenti target: il recettore ς 1 , la proteina -catenina e lo sviluppo di dendrimeri per una terapia di silenziamento genico.Tuttavia, nonostante i successi clinici della terapia bersaglio, molti pazienti che inizialmente hanno risposto positivamente manifestano una recidiva, come risultato di una resistenza acquisita; questo tipo di risposta può manifestarsi dopo un periodo variabile di trattamento cronico.L'approccio delle tecniche in silico può essere utilizzato per predire l'avvento di mutazioni secondarie attivanti e al contempo resistenti alla terapia e quindi aiutare nello sviluppo di una strategia di prevenzione focalizzata su una terapia multi-farmaco.In questo lavoro, verranno discusse in particolare delle mutazioni che coinvolgono i recettori c-Kit e Smoothened, pre e post trattamento.L'ampia serie di esempi illustrati e discussi qui enfatizza il ruolo e le potenzialità del modeling molecolare nello sviluppo della terapia bersaglio anti tumorale.Una valutazione in silico permette di prendere in considerazione la specificità molecolare del problema e ridurre drasticamente i tempi e i costi richiesti per formulare nuovi farmaci e strategie di intervento.