De-activation of immune cells through modulation of extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) by statins
Venkata Sasidhar Manda · Univ. Duesseldorf: Duesseldorfer Dokumenten- und Publikationsserver · 2007
Statine sind vielfach verwendete cholesterinsenkende Medikamente, die das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase hemmen. HMG-CoA Reduktase ist das limitierende Enzym des Mevalonat-Stoffwechselweges, dessen Endprodukt Cholesterin ist. Statine weisen eine Reihe von Eigenschaften auf einschlieslich anti-proliferativer, immunsuppressiver, anti-inflammatorischer und neuroprotektiver Fahigkeiten. Der extrazellulare Matrixmetalloproteinase-Aktivator (extracellular matrix metalloproteinase inducer; EMMPRIN) ist ein immunologisch wichtiges Glykoprotein, das die Matrixmetalloproteinase (MMP)-Ausschuttung und -Aktivierung, Immunzellaktivierung und zellulare Differenzierung reguliert. Es dient auch als Chaperon fur Monocarboxylat-Transporter. Struktur, Funktion und Aktivitat von EMMPRIN werden von den Zwischenderivaten des Cholesterinsynthesewegs beeinflusst. EMMPRIN konnte ein wichtiger Angriffspunkt sein, um Entzundung und Immunsuppression zu regulieren. Da Statine immunsupprimierend und antiproliferativ auf aktivierte Zellen wirken, konnte ein Teil dieses Effektes auf der Regulation von Aktivatoren wie EMMPRIN beruhen. So ware es moglich, dass einige der pleiotropischen Effekte, die durch Statine verursacht werden, uber EMMPRIN vermittelt werden. Aufgrund dieser Hypothese wurden verschiedene Immunzellen, namlich Monozyten und T-Lymphozyten, auf die durch EMMPRIN vermittelten immunsupprimierenden Effekte von Statinen untersucht. Statin-Studien in Monozyten: In der Monozyten-Zelllinie THP-1 regulieren Statine die Expression von EMMPRIN, welches sich als Aktivierungskomplex auf der Zelloberflache befindet, herunter. Statine hemmen auch die Aktivierung von MMP-9 und MMP-2 sowie deren Ausschuttung durch diese Zellen. Die Hemmung der Glykosylierung durch Fluvastatin ergab eine Akkumulation niedrigglykosylierten EMMPRINs (eines Antagonisten der MMP-Aktivierung), wahrend es die Expression hochglykosylierten EMMPRINs hemmte (eines Agonisten der MMP-Aktivierung). Auserdem zeigten intrazellulare Permeabilisierungs- und Zelloberflachenbiotinylierungsexperimente die zellulare Expression und den Glykosylierungsstatus von EMMPRIN auf. In Monozyten-T-Zell-Kokulturen hemmte ein verringerter EMMPRIN-Level in den Monozyten das kostimulierende Sekundarsignal fur die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten und verursachte eine Inaktivierung der T Zellen. Dieser Effekt konnte auch mit EMMPRIN-Antagonisten nachgeahmt werden. Statin-Studien in T-Lymphozyten: In primaren T-Lymphozyten regulieren Statine nicht nur die Zelloberflachenexpression von EMMPRIN herunter, sondern zusatzlich auch die Expression anderer Molekule, wie CD98, MCT1 und CD29. Die verringerte Expression von EMMPRIN, welches ein Chaperon fur den Monocarboxylat-Transporter 1 (MCT1) darstellt, verursacht eine intrazellulare Anhaufung von MCT1. Diese intrazellulare Ansammlung von MCT1 bewirkt eine Ansauerung der Zellen und verursacht so einen „metabolischen Hungerzustand“ der aktivierten T Zellen, der auf einem behinderten Transport von Nahrstoffen in die Zelle beruht. Diese Effekte inaktivieren die T-Lymphozyten, was sich durch eine verringerte Zellteilungsrate widerspiegelt. Polyklonal aktivierte T Zellen sind in der Lage, neuronale Apoptose in einer Kontakt-abhangigen und Haupthistokompatibilitatskomplex Klasse I-unabhangigen Weise zu verursachen, wahrend mit Statinen behandelte T-Zellen neuroprotektiv wirken und die Neurodegeneration durch aktivierte Immunzellen verhindern. Antagonisten von EMMPRIN ahmten den neuroprotektiven Effekt der Statine nach und lassen EMMPRIN-vermittelte Neuroprotektion vermuten. Schlussfolgernd lasst sich sagen, dass Statine als therapeutische Wirkstoffe vielversprechende Anwarter in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie der Multiplen Sklerose, sind, wo die Deaktivierung autoreaktiver Zellen von entscheidender Wichtigkeit ist.